Bertozzi, Meldal y Sharpless, la química del clic aplicada en organismos vivos

Este 5 de octubre de 2022, la Real Academia Sueca de Ciencias otorgó el Premio Nobel de Química 2022 a Carolyn R. Bertozzi, de la Universidad de Stanford, California en Estados Unidos; Morten Meldal, de la Universidad de Copenhague, en Dinamarca y K. Barry Sharpless, Scripps Research, La Jolla, de California en Estados Unidos.

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Información: Nobel Prize Org /  nobelprize.org

El Premio Nobel de Química 2022 se trata de hacer que los procesos difíciles sean más fáciles. Barry Sharpless y Morten Meldal han sentado las bases para una forma funcional de química, la química del clic , en la que los bloques de construcción moleculares se unen de manera rápida y eficiente. Carolyn Bertozzi ha llevado la química del clic a una nueva dimensión y comenzó a utilizarla en organismos vivos.

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Bertozzi, Meldal y Sharpless, la química del clic aplicada en organismos vivos

¿Quiénes son?

Carolyn R. Bertozzi, nacida en 1966 en EE. UU. PhD 1993 de UC Berkeley, CA, EE. UU. Anne T. y Robert M. Bass Profesor de la Universidad de Stanford, CA, EE. UU.

Morten Meldal, nacido en 1954 en Dinamarca. PhD 1986 de la Universidad Técnica de Dinamarca, Lyngby, Dinamarca. Profesor de la Universidad de Copenhague, Dinamarca.

K. Barry Sharpless, nacido en 1941 en Filadelfia, Pensilvania, EE. UU. PhD 1968 de la Universidad de Stanford, CA, EE. UU. Profesor WM Keck en Scripps Research, La Jolla, CA, EE. UU.

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Bertozzi, Meldal y Sharpless, la química del clic aplicada en organismos vivos

Durante mucho tiempo, los químicos se han visto impulsados ​​por el deseo de construir moléculas cada vez más complicadas. En la investigación farmacéutica, esto a menudo ha involucrado la recreación artificial de moléculas naturales con propiedades medicinales. Esto ha dado lugar a muchas construcciones moleculares admirables, pero generalmente consumen mucho tiempo y son muy caras de producir.

“El Premio de Química de este año trata de no complicar demasiado las cosas, sino de trabajar con lo fácil y sencillo. Las moléculas funcionales se pueden construir incluso siguiendo una ruta directa”, dice Johan Åqvist, presidente del Comité Nobel de Química.

Barry Sharpless , quien ahora recibe su segundo Premio Nobel de Química, comenzó a rodar la pelota. Alrededor del año 2000, acuñó el concepto de química clic, que es una forma de química simple y confiable, donde las reacciones ocurren rápidamente y se evitan subproductos no deseados.

Poco después, Morten Meldal y Barry Sharpless, independientemente el uno del otro, presentaron lo que ahora es la joya de la corona de la química del clic: la cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre. Esta es una reacción química elegante y eficiente que ahora es de uso generalizado. Entre muchos otros usos, se utiliza en el desarrollo de productos farmacéuticos, para mapear el ADN y crear materiales que sean más adecuados para su propósito.

Carolyn Bertozzi llevó la química de clics a un nuevo nivel. Para mapear biomoléculas importantes pero esquivas en la superficie de las células (glicanos), desarrolló reacciones de clic que funcionan dentro de los organismos vivos. Sus reacciones bioortogonales tienen lugar sin alterar la química normal de la célula.

Estas reacciones ahora se usan globalmente para explorar células y rastrear procesos biológicos. Utilizando reacciones bioortogonales, los investigadores han mejorado la orientación de los productos farmacéuticos contra el cáncer, que ahora se están probando en ensayos clínicos.

La química del clic y las reacciones bioortogonales han llevado a la química a la era del funcionalismo. Esto está trayendo el mayor beneficio para la humanidad.

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¿CUÁLES FUERON LOS HALLAZGOS?

Su química funcional hace maravillas.

A veces las respuestas simples son las mejores. Barry Sharpless y Morten Meldal reciben el Premio Nobel de Química 2022 porque llevaron la química a la era del funcionalismo y sentaron las bases de la química del clic. Comparten el premio con Carolyn Bertozzi , quien llevó la química del clic a una nueva dimensión y comenzó a usarla para mapear células. Sus reacciones bioortogonales ahora están contribuyendo a tratamientos contra el cáncer más específicos, entre muchas otras aplicaciones.

Desde el nacimiento de la química moderna en el siglo XVIII, muchos químicos han utilizado la naturaleza como modelo a seguir. La vida misma es la prueba definitiva de la suprema capacidad de la naturaleza para crear complejidad química.

Las magníficas estructuras moleculares que se encuentran en plantas, microorganismos y animales han estimulado a los investigadores a intentar construir las mismas moléculas de forma artificial. La imitación de moléculas naturales también ha sido a menudo una parte importante en el desarrollo de productos farmacéuticos, porque muchos de ellos se han inspirado en sustancias naturales.

Siglos de conocimientos acumulados en química han demostrado su valor. Usando las herramientas sofisticadas que han desarrollado, los químicos ahora pueden crear las moléculas más asombrosas en sus laboratorios.

Sin embargo, un problema desafiante es que las moléculas complejas deben construirse en muchos pasos, y cada paso crea subproductos no deseados, a veces más ya veces menos. Estos subproductos deben eliminarse antes de que el proceso pueda continuar y, para construcciones exigentes, la pérdida de material puede ser tan grande que apenas queda nada. Los químicos a menudo logran sus desafiantes objetivos, pero el camino puede llevar mucho tiempo y ser costoso. El Premio Nobel de Química 2022 se trata de encontrar nuevos ideales químicos y dejar que la simplicidad y la funcionalidad tengan prioridad.

La química ha entrado en la era del funcionalismo.

Barry Sharpless, quien ahora recibe su segundo Premio Nobel de Química, fue quien inició la bola de nieve. Alrededor del cambio de siglo, acuñó el concepto de química de clic para una forma funcional de química, donde los bloques de construcción moleculares se unen de manera rápida y eficiente.

La bola de nieve se convirtió en una avalancha cuando Morten Meldal y Barry Sharpless, independientemente el uno del otro, descubrieron lo que se ha convertido en la joya de la corona de la química clic: la cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre .

Carolyn Bertozzi desarrolló reacciones de clic que pueden usarse dentro de organismos vivos. Sus reacciones bioortogonales , que ocurren sin alterar la química normal de la célula, se utilizan globalmente para mapear cómo funcionan las células.

Algunos investigadores ahora están investigando cómo se pueden usar estas reacciones para diagnosticar y tratar el cáncer, algo a lo que volveremos. Sigamos ahora el primero de los dos hilos que conducen al Premio Nobel de Química 2022.

Sharpless cree que los químicos necesitan nuevos ideales

Empezamos a desentrañar este hilo en 2001, el mismo año en que Barry Sharpless recibió su primer Premio Nobel de Química. Sin embargo, eso aún estaba por suceder cuando él, en una revista científica, abogó por un enfoque nuevo y minimalista en química.

Creía que era hora de que los químicos dejaran de imitar las moléculas naturales. Esto a menudo resultó en construcciones moleculares que eran muy difíciles de dominar, lo que es un obstáculo para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos.

Si se encuentra un producto farmacéutico potencial en la naturaleza, a menudo se pueden fabricar pequeños volúmenes de la sustancia para pruebas in vitro y ensayos clínicos. Sin embargo, si se requiere producción industrial en una etapa posterior, se necesita un nivel mucho más alto de eficiencia de producción. Sharpless usó un poderoso antibiótico, meropenem, como ejemplo. Fueron necesarios seis años de trabajo de desarrollo químico para encontrar una forma de producir la molécula a gran escala.

Disputar moléculas es caro

Un obstáculo para los químicos, según Barry Sharpless, fueron los enlaces entre los átomos de carbono que son tan vitales para la química de la vida. En principio, todas las biomoléculas tienen una estructura de átomos de carbono enlazados.

La vida ha desarrollado métodos para crearlos, pero ha resultado notoriamente difícil para los químicos. La razón es que los átomos de carbono de diferentes moléculas a menudo carecen de un impulso químico para formar enlaces entre sí, por lo que deben activarse artificialmente. Esta activación conduce a menudo a numerosas reacciones secundarias no deseadas ya una costosa pérdida de material.

En lugar de intentar que los átomos de carbono reacios reaccionaran entre sí, Barry Sharpless alentó a sus colegas a comenzar con moléculas más pequeñas que ya tenían una estructura de carbono completa.

Estas moléculas simples podrían luego unirse entre sí mediante puentes de átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, que son más fáciles de controlar. Si los químicos eligen reacciones simples, donde existe un fuerte impulso intrínseco para que las moléculas se unan entre sí, evitan muchas de las reacciones secundarias, con una pérdida mínima de material.

Click chemistry: química verde funcional con un gran potencial

Barry Sharpless llamó a este método robusto para construir moléculas química clic, diciendo que incluso si la química clic no puede proporcionar copias exactas de moléculas naturales, será posible encontrar moléculas que cumplan las mismas funciones.

La combinación de bloques de construcción químicos simples hace posible crear una variedad casi infinita de moléculas, por lo que estaba convencido de que la química del clic podría generar productos farmacéuticos que fueran tan adecuados para su propósito como los que se encuentran en la naturaleza, y que podrían producirse a escala industrial.

En su publicación de 2001, Sharpless enumeró varios criterios que deben cumplirse para que una reacción química se denomine química del clic. Una de ellas es que la reacción debería poder ocurrir en presencia de oxígeno y en agua, que es un solvente barato y amigable con el medio ambiente.

También proporcionó ejemplos de varias reacciones existentes que creía que cumplían con los nuevos ideales que había establecido. Sin embargo, nadie sabía aún de la brillante reacción que ahora se ha convertido casi en sinónimo de la química del clic: la cicloadición de azida-alquino catalizada por cobre . Esto estuvo a punto de ser descubierto en un laboratorio en Dinamarca.

La reacción del clic que cambió la química

Las azidas y los alquinos reaccionan de forma muy eficaz cuando se añaden iones de cobre. Esta reacción ahora se usa globalmente para unir moléculas de una manera simple.

Una sustancia inesperada en el recipiente de reacción de Meldal

Gran parte del progreso científico decisivo ocurre cuando los investigadores menos lo esperan, y este fue el caso de Morten Meldal. En los primeros años de este siglo, estaba desarrollando métodos para encontrar sustancias farmacéuticas potenciales. Construyó enormes bibliotecas moleculares, que podrían incluir cientos de miles de sustancias diferentes, y luego las analizó todas para ver si alguna de ellas podía bloquear los procesos patógenos.

Mientras hacía esto, un día él y sus colegas llevaron a cabo una reacción puramente rutinaria. No necesitas recordar esto, pero su objetivo era hacer reaccionar un alquino con un haluro de acilo . La reacción generalmente transcurre sin problemas, siempre que los químicos agreguen algunos iones de cobre y tal vez una pizca de paladio como catalizadores.

Pero cuando Meldal analizó lo que sucedió en el recipiente de reacción, encontró algo inesperado. Resultó que el alquino había reaccionado con el extremo equivocado de la molécula de haluro de acilo. En el extremo opuesto había un grupo químico llamado azida (ilustrado arriba). Junto con el alquino, la azida creó una estructura en forma de anillo, un triazol .

Esta reacción fue algo especial.

Las personas que entienden algo de química pueden saber que los triazoles son estructuras químicas útiles; son estables y se encuentran en algunos productos farmacéuticos, tintes y productos químicos agrícolas, entre otras cosas. Debido a que los triazoles son componentes químicos deseables, los investigadores habían intentado crearlos previamente a partir de alquinos y azidas, pero esto generó subproductos no deseados.

Morten Meldal se dio cuenta de que los iones de cobre habían controlado la reacción de modo que, en principio, solo se formaba una sustancia. Incluso el haluro de acilo, que realmente debería haberse unido al alquino, permaneció más o menos intacto en el recipiente. Por lo tanto, era obvio para Meldal que la reacción entre la azida y el alquino era algo excepcional.

Presentó su descubrimiento por primera vez en un simposio en San Diego, en junio de 2001. Al año siguiente, 2002, publicó un artículo en una revista científica, mostrando que la reacción se puede utilizar para unir numerosas moléculas diferentes.

Las moléculas se unen rápida y eficientemente

Ese mismo año, independientemente de Morten Meldal, Barry Sharpless también publicó un artículo sobre la reacción catalizada por cobre entre azidas y alquinos, que demuestra que la reacción funciona en agua y es confiable. Lo describió como una reacción de clic “ideal”. La azida es como un resorte cargado, donde el ion de cobre libera la fuerza.

El proceso es robusto y Sharpless propuso que los químicos puedan usar la reacción para unir fácilmente diferentes moléculas. Describió su potencial como enorme. En retrospectiva, podemos ver que tenía razón. Si los químicos quieren unir dos moléculas diferentes, ahora pueden, con relativa facilidad, introducir una azida en una molécula y un alquino en la otra. Luego unen las moléculas con la ayuda de algunos iones de cobre.

Las reacciones de clic se pueden utilizar para crear nuevos materiales.

Esta simplicidad ha llevado a que la reacción se vuelva tremendamente popular, tanto en los laboratorios de investigación como en el desarrollo industrial. Entre otras cosas, las reacciones de clic facilitan la producción de nuevos materiales que se ajustan a su propósito.

Si un fabricante agrega una azida en la que se puede hacer clic a un plástico o fibra, cambiar el material en una etapa posterior es sencillo; es posible hacer clic en sustancias que conducen la electricidad, captan la luz solar, son antibacterianas, protegen de la radiación ultravioleta o tienen otras propiedades deseables.

Los suavizantes también se pueden encajar en los plásticos, para que no se filtren más tarde. En la investigación farmacéutica, la química del clic se utiliza para producir y optimizar sustancias que potencialmente pueden convertirse en productos farmacéuticos.

Hay muchos ejemplos de lo que puede lograr la química de clics. Sin embargo, algo que Barry Sharpless no predijo fue que se utilizaría en seres vivos. Ahora vamos a desentrañar el segundo hilo conductor del Premio Nobel de Química 2022.

Bertozzi comienza a investigar los carbohidratos escurridizos

Este hilo comienza en la década de 1990, cuando la bioquímica y la biología molecular experimentaban un progreso explosivo. Usando nuevos métodos en biología molecular, investigadores de todo el mundo estaban mapeando genes y proteínas en sus intentos por comprender cómo funcionan las células. Había un espíritu pionero y, cada día, se generaba nuevo conocimiento sobre áreas que alguna vez habían sido terra incognita .

Sin embargo, un grupo de moléculas apenas recibió atención: los glicanos. Estos son carbohidratos complejos que se construyen a partir de varios tipos de azúcar y, a menudo, se asientan en la superficie de las proteínas y las células. Desempeñan un papel importante en muchos procesos biológicos, como cuando los virus infectan las células o cuando se activa el sistema inmunitario.

 Los glicanos son, por tanto, moléculas interesantes, pero el problema era que las nuevas herramientas de la biología molecular no se podían utilizar para estudiarlos. Cualquiera que quisiera entender cómo funcionan los glicanos se enfrentaba a un enorme desafío. Solo unos pocos investigadores estaban preparados para intentar escalar esa montaña, y uno de ellos fue Carolyn Bertozzi.

Bertozzi tiene una idea brillante…

A principios de la década de 1990, Carolyn Bertozzi comenzó a mapear un glicano que atrae a las células inmunitarias a los ganglios linfáticos. La falta de herramientas eficientes significó que se necesitaron cuatro años para comprender cómo funcionaba el glicano.

Este desafiante proceso la hizo soñar con algo mejor, y tuvo una idea. Durante un seminario, escuchó a un científico alemán que explicó cómo había logrado que las células produjeran una variante no natural del ácido siálico., uno de los azúcares que acumulan glicanos.

Por lo tanto, Bertozzi comenzó a preguntarse si podría usar un método similar para hacer que las células produzcan ácido siálico con un tipo de control químico. Si las células pudieran incorporar el ácido siálico modificado en diferentes glicanos, podría usar el identificador químico para mapearlos. Podría, por ejemplo, adjuntar una molécula fluorescente al mango. La luz emitida revelaría entonces dónde estaban escondidos los glucanos en la célula.

Este fue el comienzo de un largo y enfocado trabajo de desarrollo. Bertozzi comenzó a buscar en la literatura científica identificadores químicos y una reacción química que pudiera usar.

Esta no fue una tarea fácil, porque el mango no debe reaccionar con ninguna otra sustancia en la celda. Tenía que ser insensible a absolutamente todo excepto a las moléculas que iba a vincular al mango. Estableció un término para esto: la reacción entre el mango y la molécula fluorescente tenía que ser bioortogonal .

…y hacer que los glicanos ocultos se revelen

Para resumir, en 1997 Carolyn Bertozzi logró demostrar que su idea realmente funcionó. El siguiente avance ocurrió en 2000, cuando encontró el tratamiento químico óptimo: una azida. Modificó una reacción conocida, la reacción de Staudinger , de una manera ingeniosa y la usó para conectar una molécula fluorescente a la azida que introdujo en los glicanos de las células. Debido a que la azida no afecta a las células, incluso se puede introducir en los seres vivos.

Con esto ya le había dado un importante regalo a la bioquímica. Con un poco de creatividad química, su reacción de Staudinger modificada se puede usar para mapear células de varias maneras, pero Bertozzi aún no estaba satisfecho. Se había dado cuenta de que el mango químico que usaba, la azida, tenía mucho más que ofrecer.

Sopla nueva vida en una vieja reacción

En ese momento, se corría la voz entre los químicos sobre la nueva química de clic de Morten Meldal y Barry Sharpless, por lo que Carolyn Bertozzi sabía muy bien que su mango, la azida, puede hacer clic rápidamente en un alquino siempre que haya iones de cobre disponibles. El problema es que el cobre es tóxico para los seres vivos. Entonces, una vez más, comenzó a profundizar en la literatura y descubrió que en 1961 se había demostrado que las azidas y los alquinos pueden reaccionar de una manera casi explosiva, sin la ayuda del cobre, si el alquino se fuerza en forma de anillo. Estructura química. La tensión crea tanta energía que la reacción transcurre sin problemas.

La reacción funcionó bien cuando la probó en células. En 2004, publicó la reacción de clic sin cobre, llamada cicloadición de alquino-azida promovida por tensión , y luego demostró que se puede usar para rastrear glicanos (ver la ilustración de arriba).

Las reacciones de clic ponen el foco en la celda

Este hito fue también el comienzo de algo mucho más grande. Carolyn Bertozzi ha seguido refinando su reacción de clic, por lo que funciona aún mejor en entornos celulares. Paralelamente, ella y muchos otros investigadores también han utilizado estas reacciones para explorar cómo interactúan las biomoléculas en las células y para estudiar los procesos de las enfermedades.

Un área en la que se enfoca Bertozzi son los glicanos en la superficie de las células tumorales. Sus estudios han llevado a la conclusión de que algunos glicanos parecen proteger a los tumores del sistema inmunitario del cuerpo, ya que hacen que las células inmunitarias se apaguen.

Para bloquear este mecanismo de protección, Bertozzi y sus colegas han creado un nuevo tipo de fármaco biológico. Se han unido a un anticuerpo específico de glicanos a las enzimas que descomponen los glicanos en la superficie de las células tumorales. Este fármaco ahora se está probando en ensayos clínicos en personas con cáncer avanzado.

Muchos investigadores también han comenzado a desarrollar anticuerpos seleccionables que se dirigen a una variedad de tumores. Una vez que los anticuerpos se adhieren al tumor, se inyecta una segunda molécula que hace clic en el anticuerpo. Por ejemplo, este podría ser un radioisótopo que se puede usar para rastrear tumores usando un escáner PET o que puede dirigir una dosis letal de radiación a las células cancerosas.

Elegante, ingeniosa y novedosa, pero sobre todo útil

Todavía no sabemos si estas nuevas terapias funcionarán, pero una cosa está clara: la investigación acaba de abordar el enorme potencial de la química de clics y la química bioortogonal. Cuando Barry Sharpless dio su primera conferencia Nobel en Estocolmo en 2001, habló sobre su infancia, que estuvo teñida por los valores simples de los cuáqueros y ha influido en sus ideales. Él dijo:

“Elegante” e “inteligente” eran los elogios químicos de elección cuando comencé a investigar, al igual que “novedoso” es un gran elogio ahora. Quizás los cuáqueros son los responsables de que yo valore más lo “útil”.

Estas cuatro palabras de elogio son necesarias para hacer justicia a la química en la que él, Carolyn Bertozzi y Morten Meldal han sentado las bases. Además de ser elegante, ingenioso, novedoso y útil, también brinda el mayor beneficio a la humanidad.

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